Facit till Ur vardagen 1 – 2019

Svaren på de första två frågorna är inte självklara, i alla fall inte för oss.

1) Vad utlöste aortiten?
Benmärgshämmande cytotoxisk kemoterapi kan ge neutropeni, ofta neutropen feber och infektioner som kan vara allvarliga. Därför är det praxis att använda G-CSF (filgrastim, pegfilgrastim) i profylaktiskt syfte. G-CSF och GMCSF (som också har denna indikation) har både pro- och anti-inflammatoriska effekter. De har en bra säkerhetsprofil och när de används för denna indikation tillsammans med cytostatika har de visats kunna minska mortaliteten.
De vanliga biverkningarna är milda (muskuloskeletal smärta, huvudvärk, trötthet), men sällsynta allvarliga biverkningar har också rapporterats i litteraturen, bland annat inflammationsbetingad lungfunktionspåverkan, mjältruptur efter kraftig myelopoies, arteriell trombos samt några fall av aortit (se referenser nedan).

Våra fall var lika i olika avseenden. Patienterna var ungefär lika gamla och hade båda fått docetaxel (och G-CSF som profylax) mot bröstcancer några dagar innan aortiten upptäcktes. Huruvida docetaxel, G-CSF eller kombinationen utlöste aortiten kommer vi att låta vara osagt. Bröstcancern som en bakgrundsmiljö kan man också spekulera över. Men faktum är att de fall som tidigare rapporterats om läkemedelsutlöst aortit hade G-CSF men varken den bakomliggande sjukdomen eller sorten av cytostatika som sin gemensamma nämnare (se tabell). Två patienter hade fått filgrastim för stamcellsmobilisering (donatorer).

Man skulle också kunna spekulera kring att aortiten kan ha uppkommit som ett paramalignt fenomen. Det som talar emot är dels tiden för händelserna, dels dess förlopp. I båda fallen uppkom aortiten efter påbörjad behandling med cytostatika/G-CSF, och dessutom kort tid efter att patienterna fick docetaxel/G-CSF.
I det ena av fallen hade radiologisk undersökning som utförts kort tid före händelsen inte påvisat några tecken på kärlväggsförtjockning (inget ökat FDG-upptag, se figurer).

2) Vilken plats hade kortisonbehandlingen i handläggningen?
I alla hittills rapporterade fall (inklusive våra) upptäcktes aortiten med DT och behandlades framgångsrikt med måttliga kortisondoser. Dock hade förändringarna i fall nr 2 gått i spontan regress, åtminstone partiellt, redan innan kortison sattes in, vilket talar för att seponering av den utlösande faktorn kanske ändå varit den mest avgörande åtgärden.
I alla rapporterade fall har det dock getts kortison med snabb effekt, utan recidiv efter kortsiktig uttrappning.

3) Reflektioner?
De båda händelserna vi beskriver inträffade med endast några månaders mellanrum och upptäcktes i båda fallen vid DT som utfördes på annan indikation/misstanke: i ena fallet som ett led i infektionsdiagnostiken och i andra fallet på grund av buksmärta. Vi tänker därför att fenomenet kanske är vanligare än vad som hittills har uppmärksammats.
Vi hoppas att samarbetet mellan onkologer och reumatologer kommer att öka framöver, inte minst med tanke på det alltmer uppmärksammade fenomenet av autoimmunitet inducerad av checkpointhämmarbehandling. Ökad medvetenhet och dialog mellan de två specialiteterna kan då leda till att fler fall som de vi beskriver här identifieras.
I ärlighetens namn har vi nu kunnat identifiera ytterligare ett fall av läkemedelsutlöst aortit, också efter docetaxel/G-CSF mot bröstcancer. Fortsättning följer…

Vidare läsning:
1. Klastersky, J., et al., Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol, 2016. 27(suppl 5): p. v111-v118.
2. Smith, T.J., et al., Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol, 2015. 33(28): p. 3199-212.
3. Timmer-Bonte, J.N., et al., Cost-effectiveness of adding granulocyte colony-stimulating factor to primary prophylaxis with antibiotics in smallcell lung cancer. J Clin Oncol, 2006. 24(19): p. 2991-7.
4. Vogel, C.L., et al., First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breastcancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol, 2005. 23(6): p. 1178-84.
5. Kuderer, N.M., et al., Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol, 2007. 25(21): p. 3158-67.
6. Haim, N., et al., The safety of full-dose chemotherapy with secondary prophylactic granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) following a prior cycle with febrile neutropenia. Med Oncol, 2005. 22(3): p. 229-32.
7. Hamilton, J.A., Colony-stimulating factors in inflammation and autoimmunity. Nat Rev Immunol, 2008. 8(7): p. 533-44.
8. Freeley, S.J., et al., Granulocyte colony stimulating factor exacerbates antineutrophil cytoplasmic antibody vasculitis. Ann Rheum Dis, 2013. 72(6): p. 1053-8.
9. Sloand, E.M., et al., Pharmacologic doses of granulocyte colony-stimulating factor affect cytokine production by lymphocytes in vitro and in vivo. Blood, 2000. 95(7): p. 2269-74.
10. Malashchenko, V.V., et al., Direct anti-inflammatory effects of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) on activation and functional properties of human T cell subpopulations in vitro. Cell Immunol, 2018. 325: p. 23-32.
11. Herrmann, F., et al., Effect of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor on neutropenia and related morbidity induced by myelotoxic chemotherapy. Haematol Blood Transfus, 1990. 33: p. 717-23.
12. Stroncek, D.F., et al., Treatment of normal individuals with granulocyte-colony-stimulating factor: donor experiences and the effects on peripheral blood CD34+ cell counts and on the collection of peripheral blood stem cells. Transfusion, 1996. 36(7): p. 601-10.
13. Lyman, G.H., et al., The impact of the granulocyte colony-stimulating factor on chemotherapy dose intensity and cancer survival: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol, 2013. 24(10): p. 2475-84.
14. D’Souza, A., et al., Granulocyte colony-stimulating factor administration: adverse events. Transfus Med Rev, 2008.
22(4): p. 280-90.
15. Ruiz-Arguelles, G.J., et al., Fatal G-CSF-induced pulmonary toxicity. Am J Hematol, 1999. 60(1): p. 82-3.
16. Gertz, M.A., et al., Fatal pulmonary toxicity related to the administration of granulocyte colony-stimulating factor in amyloidosis: a report and review of growth factor-induced pulmonary toxicity. J Hematother Stem Cell Res, 2000. 9(5): p. 635-43.
17. O’Malley, D.P., M. Whalen, and P.M. Banks, Spontaneous splenic rupture with fatal outcome following G-CSF administration for myelodysplastic syndrome. Am J Hematol, 2003. 73(4): p. 294-5.
18. Bennett, C.L., et al., Haematological malignancies developing in previously healthy individuals who received haematopoietic growth factors: report from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project. Br J Haematol, 2006. 135(5): p. 642-50.
19. Conti, J.A. and H.I. Scher, Acute arterial thrombosis after escalated-dose methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin chemotherapy with recombinant granulocyte colony-stimulating factor. A possible new recombinant granulocyte colony-stimulating factor toxicity. Cancer, 1992. 70(11): p. 2699- 702.
20. Kawachi, Y., et al., Acute arterial thrombosis due to platelet aggregation in a patient receiving granulocyte colony- stimulating factor. Br J Haematol, 1996. 94(2): p. 413-6.
21. Darie, C., et al., [Aortitis after G-CSF injections]. Rev Med Interne, 2004. 25(3): p. 225-9.
22. Adiga, G.U., et al., Abdominal aortitis after use of granulocyte colony-stimulating factor. Clin Drug Investig, 2009. 29(12): p. 821-5.
23. Miller, E.B., R. Grosu, and Z. Landau, Isolated abdominal aortitis following administration of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF). Clin Rheumatol, 2016. 35(6): p. 1655-7.
24. Sato, Y., et al., Thoracic aortitis and aortic dissection following pegfilgrastim administration. Eur J Cardiothorac Surg, 2017. 52(5): p. 993-994.

Ioannis Parodis (reumatolog)
Lara Dani (reumatolog)
Antonella Notarnicola (reumatolog)
Git Martenhed (onkolog)
Pontus Fernström (radiolog)
Alexios Matikas (onkolog)
Oscar Wiklander (onkolog)
Karolinska Universitetssjukhuset,
Stockholm